Namensgeber der Serie ist der Vampir mit der Seele Angel (David Boreanaz).

Vor Jahrhunderten hat er eine Zigeunerin getötet, um deren Blut zu trinken, dass hat ihr Stamm ihm nicht verziehen und ihm so mit einem Fluch belegt. Er hat eine Seele bekommen. Die erinnert Angel immer wieder daran, welch schlimme Taten er über die Jahrhunderte vollbracht hat. Doch nun hat er begriffen, dass es sein Schicksal ist Menschen vor dem Bösen zu beschützen.

Bevor er nach L.A. gekommen ist, hat Angel 3 Jahre lang in Sunnydale gegen das Böse gekämpft, doch dann wollte er weiterziehen. Schnell hat er gemerkt, dass er sich seinem Schicksal - seiner Seele - stellen muss.
 

Unterstützung hat er dabei von dem Halb-Dämonen Doyle (Glenn Quinn)und von einer alten Bekannten aus Sunnydale, Cordelia Chase (Charisma Carpenter), bekommen. Gemeinsam haben sie eine Detektei gegründet: Angel Investigations!

Doch Doyle blieb nicht lange bei ihnen, denn er opferte sich im Kampf und so stieß ein weiterer Bekannter aus Sunnydale zu ihnen: Wesley Whyndam-Pryce (Alexis Denisof). Der Ex-Wächter hat sich nun, wie die anderen der Dämonenjagd verschrieben und passt perfekt zu den anderen, da er sich in den alten Schriften gut auskennt, auch wenn er sonst ein bisschen tolpatschig ist.

Als nächstes stößt Charles Gunn (J. August Richards)zu der Gruppe. Seine Schwester wurde von einem Vampir getötet, was nicht gerade sein Vertrauen in Angel weckt, doch mit der Zeit gewöhnen sich die beiden aneinander und Gunn merkt, dass er mit Organisation und den richtigen Leuten geziehlt gegen das Böse kämpfen kann.
 

Neben dem Dämon Lorne (Andy Hallett) der aus der Dimension Pylea stammt und in L.A. ein Lokal eröffnet hat, stößt auch die schüchtere, aber durchaus intelligente Winifred Burkle (Amy Acker) zu den anderen 4. Fred haben sie aus der Dimension Pylea gerettet, in der sie 5 Jahre als Sklavin gelebt hat. Sie hat ein unheimliches Verständnis für Physik und ist zusammen mit Wesley für die Hintergrund Informationen zuständig.
Lorne ist de Team auf eine andere Art und Weise nützlich, da er in die Köpfe der Leute sehen kann, wenn sie singen.
 

Nachdem Angel mit Darla geschlafen hat, einer Vampir-Dame, mit der er einige Jahrhunderte verbracht hat, wurde ihm ein Sohn geschenkt. Doch die Freunde verschwand schnell, als sein Sohn entführt wurde und Wochen später als Teenager zurück kam.